1967年出生于香港,周慧敏是遗腹子,母亲亦是高龄产妇。幼稚园时,母亲发现周慧敏的音乐天赋,便兼多份工作,替她买来一架钢琴,但是再无力支付钢琴学费。周慧敏便全靠自学,到中学时已能担任钢琴家教赚取生活费,并考得十级钢琴资格。
因为童年的经历,周慧敏在当红期间,仍坚持自己化妆,还曾因为着旧衫被记者取笑。1985年进入娱乐圈。1986年任职香港电台DJ。1991年晋身歌坛加入宝丽金唱片公司,因气质清纯温柔,美丽动人,1990年代初被封为香港“玉女掌门人”,事业平步青云。